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【指南共識】抗凝技術在危重癥腎臟替代治療應用的中國專家共識（2023年版）

發布時間：2023-04-14 發布：希爾康

【導讀】

危重癥患者病情嚴重、危急、多變，常合并多器官功能衰竭，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的發生率可高達 50%。全身炎性反應綜合征、多臟器功能障礙綜合征合并的重癥AKI常需要體外多器官功能支持治療。腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）是器官支持治療中的重要組成部分，安全有效的抗凝是RRT順利實施的關鍵，然而抗凝劑種類繁多，危重癥患者抗凝需求不一，迄今仍缺乏針對危重癥患者RRT的抗凝指導和推薦。本共識由國內腎臟病、危重醫學以及檢驗醫學專家共同討論制定，旨在指導和規范危重癥患者RRT中的抗凝技術應用。

一、共識形成方法

共識專家組由全國具有豐富臨床經驗的腎臟病、危重醫學以及檢驗醫學專家組成，通過檢索Pubmed數據庫、萬方數據庫、中國知網搜索國內外文獻，主要檢索詞為血液析、腎臟替代治療、抗凝、hemodialysis、kidney/renal replacement therapy、anticoagulation，形成共識文獻庫。專家組成員根據國內外最新指南、文獻及臨床經驗，經過數次線上、線下會議討論，最終在全體專家成員同意下形成本共識。

本共識的推薦強度為：“推薦”級別為強推薦，肯定有效、無效或有害，“推薦”明確利大于弊，專家高度一致的共識；“可選擇”級別為弱推薦，可能有效、無效或有害，利弊不確定或利弊相當。

二、凝血生理及抗凝劑作用機制

凝血反應是機體創傷后發生的組織修復，從而制止出血、維護血管完整性和血液流動性的生理過程。凝血因子級聯反應促進凝血酶原活化成為凝血酶，催化可溶性纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）裂解成為纖維蛋白從而使血液凝固。當血液與體外循環材料接觸后，血小板和中性粒細胞被激活，釋放的微囊和微粒中含有大量的組織因子，它們與凝血因子Ⅶa結合，啟動組織因子凝血途徑（又稱外源性凝血途徑），催化裂解凝血因子Ⅸ和Ⅹ，后者在凝血因子Ⅴ的幫助下催化凝血酶原成為活化凝血酶。組織因子凝血途徑并不足以完成止血反應的需要，但是這一反應途徑促進包括凝血因子Ⅷ與活化凝血因子Ⅸa參與的共同凝血途徑，高效活化凝血因子Ⅹ，快速擴增凝血反應產生大量凝血酶，從而使FIB轉化成為纖維蛋白。當接觸帶有負電的分子表面時，血液還可通過凝血因子Ⅻ自身活化啟動內源性凝血途徑，催化凝血因子Ⅺ成為Ⅺa，后者高效催化Ⅸ裂解成為Ⅸa，促進凝血反應的進行。血小板活化是凝血反應發生的必要條件，活化的凝血因子如Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和凝血酶等在鈣離子存在的情況下結合于活化血小板膜表面磷脂，提高局部濃度，從而使凝血反應得以高效進行。

機體中抗凝系統主要由組織因子途徑抑制物、抗凝血酶、蛋白C（protein C，PC）以及蛋白S（protein S，PS）組成，分別通過抑制組織因子途徑活化、滅活凝血因子酶活性或輔酶活性發揮對凝血反應的調控作用。當凝血因子表達及活性受到抑制或者抗凝系統活性提升時，凝血反應便無法高效進行。因此，螯合凝血反應所必需的鈣離子（如枸櫞酸鹽）、降低肝臟細胞表達維生素K依賴的凝血因子（如華法林）、提升抗凝血酶對凝血因子的滅活活性（如肝素）以及直接抑制凝血因子酶活性（如阿加曲班等）都可以阻滯凝血反應的進行，減少凝血酶的產生（圖1）。

圖1 凝血生理及抗凝制作機制

三、出凝血狀態評估和抗凝劑選擇

（一）出凝血狀態評估

危重癥患者行RRT前需詳細詢問既往病史，評估患者有無出血和血栓栓塞性疾病的發生風險，可參考其他疾病情況下的評估標準，見表 1 ~ 3[1-2]。同時RRT抗凝需要監測的部分出凝血指標的臨床意義見表4，出凝血狀態的評估流程見圖2。

表4腎臟替代治療抗凝需要監測的部分出凝血指標的臨床意義

（二）選擇抗凝劑原則

1.無出血風險患者：間歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）推薦肝素、低分子肝素；連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）推薦使用局部枸櫞酸鹽抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA），也可選擇肝素、低分子肝素等其他抗凝劑。

2. 輕中度出血風險患者：推薦RCA，也可選擇小劑量肝素或低分子肝素、甲磺酸萘莫司他。

3. 重度出血風險及活動性出血患者：推薦RCA，也可選擇甲磺酸萘莫司他等半衰期短且易被透析清除的抗凝劑，無抗凝劑模式僅用于其他抗凝技術不可及的患者。

4. 肝素誘導的血小板減少（heparin induced thrombocytopenia，HIT）患者：可選擇阿加曲班、類肝素。

5. 肝衰竭患者：RCA存在枸櫞酸蓄積風險，如使用RCA建議采用枸櫞酸清除效率高的 RRT模式，同時通過降低體外循環血流量減少枸櫞酸負荷；不建議使用阿加曲班；可選擇甲磺酸萘莫司他等半衰期短且易被透析清除的抗凝劑；對于血小板顯著降低、APTT明顯延長且無條件使用RCA的患者也可嘗試無抗凝劑抗凝。抗凝劑的選擇流程見圖2。

圖2 出凝血狀態的評估和抗凝劑的選擇

四、抗凝方法、劑量、監測及并發癥處理

( 一)全身性抗凝

1. 普通肝素：

( 1 )分子結構及代謝：普通肝素是RRT中常見的抗凝劑，但它并非單一分子，而是由雙糖交聯形成的粘多糖硫酸酯，分子量5000~100000道爾頓[3-4]。肝素類藥物本身并沒有抗凝作用，但與抗凝血酶結合后，可極大提高后者結合并滅活凝血因子(特別是凝血因子Xa和Ⅱa)的活性。普通肝素應用后，3~5min即可達到全身抗凝效果，其代謝機制尚未十分清楚，目前認為肝臟和網狀內皮系統是肝素代謝的主要徑[3，5]，正常半衰期 0.5 h，腎衰竭患者可延長至3 h[3-4,6-7]。

( 2 )抗凝方法及監測：

①IHD首劑10~20U/kg(0.08~0.16mg/kg) 靜注，然后以10~20U·kg-1·h- 1(0.08 ~ 0.16mg·kg-1·h-1)維持，結束前30~60min停用[3，7]。IHD時，監測ACT或APTT，以免抗凝不足或過度。通常維持ACT在140~180s(+80%)或APTT為基線1.5 ~ 2.5 倍[3，7]。

②CRRT首劑5~15U/kg(0.04~0.12mg/kg)靜注，5~10U·kg-1·h-1( 0.04~ 0.08mg·kg-1·h-1)維持[4]。每6小時管路采血測定 APTT一次，維持APTT在45~60s或抗Xa活性0.3 ~ 0.6 IU/ml 。如無特殊情況，可延長至每12小時測定一次[16]。

( 3 )并發癥：

①出血：普通肝素最常見的并發癥，主要表現為消化道、泌尿系、皮膚、神經系統等部位出血。魚精蛋白作為普通肝素的拮抗劑可與富含酸性基團的肝素結合形成穩定的鹽，使肝素失去抗凝活性；

②HIT：使用普通肝素的患者中0.1%~5%可出HIT[8]。HIT存在兩種類型，Ⅰ 型HIT為非免疫原反應，常出現于使用肝素后的1~2d，血小板數量輕度下降且無血栓及出血，無需停藥即可緩解；Ⅱ型HIT 為免疫反應介導的血小板減少，機制為肝素與血小板因子Ⅳ結合形成復合物(PF4-H )，刺激產生IgG抗體，激活血小板及凝血途徑。常出現于使用肝素后的5~10 d，也可出現于24h至3周內，大部分表現為血小板顯著降低至基線值 50% 以上，可伴有嚴重血栓栓塞和急性全身反應[9] 。診斷聯合 4T′s 評分、動態監測血小板計數、HIT抗體檢測、血小板功能評估等多種方法[8]。一旦診斷HIT，立即停用普通肝素及低分子肝素，換用類肝素、阿加曲班[10]或甲磺酸萘莫司他，但使用半衰期短的抗凝劑(如阿加曲班、甲磺酸萘莫司他)時在 RRT 間期仍需全身抗凝避免血栓栓塞；

③高甘油三酯血癥；

④骨質疏松。

2. 低分子肝素：

( 1 )分子結構及代謝：低分子肝素是一類由普通肝素經化學降解或酶解后生成的抗凝劑，種類繁多，分子量約4000 ~ 6000道爾頓[3，6]。盡管低分子肝素含有戊糖結構，可誘導抗凝血酶發生構象變化與凝血因子Xa結合，但其分子長度不足以同時結合抗凝血酶和Ⅱa 發揮模板效應，因此低分子肝素主要抑制Xa 活化，抗Ⅱa相對較小[3-4,6]，不同分子量的低分子肝素抗 Xa/抗Ⅱa 活性比值略有差異。凝血功能試驗如APTT不能準確反映低分子肝素的體內水平與作用，需要應用抗凝血因子 Xa 活性試驗對體內的低分子量肝素水平進行檢測。與普通肝素相比，低分子肝素與內皮細胞、血漿蛋白及血小板的非特異性結合較少，具有更高的生物利用度，縮短了起效時間，也減少了透析器表面纖維蛋白沉積[11]，但目前仍無充足證據證實低分子肝素與普通肝素在濾器壽命及出血事件上存在差異。低分子肝素半衰期為2~4h[6]，由于主要由腎臟清除[12]，在腎功能不全及透析患者中代謝明顯延長，過量使用存在出血風險。

( 2 )用法及監測：

①IHD：給藥一次劑量，不需要追加維持量。

②CRRT：給予首劑量低分子肝素，然后給予維持劑量。體外循環管路動脈端或靜脈端給藥，由于低分子肝素可被高通量透析和血液透析濾過清除，故動脈端給藥劑量略高于靜脈端[13-14]。各種低分子肝素由于分子量不同，在IHD和CRRT中的用量也不同，見表5。

( 3 )并發癥：①出血：過量使用低分子肝素可引起出血，減少劑量或停藥可止血；②HIT：低分子肝素引起的HIT雖較普通肝素少見，但仍可發生；一旦發生 HIT，應停用低分子肝素。

3. 類肝素：

( 1 )分子結構及代謝：類肝素主要包括達那肝 (danaparoid)和磺達肝癸鈉(fondaparinux)。達那肝素分子量5500道爾頓[3]，來源于豬腸黏膜，由84%硫酸乙酰肝素、12%硫酸皮膚素和4% 硫酸軟骨素組成；通過激活抗凝血酶作用于凝血因子Xa，抗Xa/抗Ⅱa活性比值高達28 ∶1[3，6]。達那肝素主要由腎臟代謝[15]，在腎功能正常患者體內半衰期為25h，在腎功能不全患者中可延長至36~48h[16]。

磺達肝癸鈉是通過人工合成的戊糖，分子量1728道爾頓[6]。磺達肝癸鈉與抗凝血酶結合，快速抑制凝血因 Xa[3,6]；它不與其他血漿蛋白相互用，也不延長PT或APTT，且與HIT抗體無交叉反應[17]，故建議HIT患者使用。其半衰期為,17~21h，主要由腎臟代謝[6] ，因此在腎功能不全患者體內半衰期可延長至29~72h。

( 2 )用法及監測：①達那肝素：IHD時，首次透析劑量為3750IU(體重<55kg者2500IU)，以后每次透析達那肝素劑量為2500IU(體重<55kg者 2000IU)，不需要補充維持劑量[3]；IHD 時抗 Xa活性透析前<0.2IU/ml，透析中抗Xa活性0.4~0.6IU/ml且管路無凝血[3]。CRRT時，首750U，1~2U·kg-1·h-1維持[6]。抗Xa活性0.25~0.35IU/ml[6]。②磺達肝癸鈉：IHD時，建議靜注2.5mg，無需維持量[18]；CRRT時經驗較少，可嘗試靜注2.5mg/d，維持抗Xa活性0.25~0.35IU/ml[6]。

( 3 )并發癥：出血是類肝素主要并發癥；迄今尚無拮抗劑，輸注新鮮冰凍血漿或凝血因子Ⅶa 可止血[19] 。

4. 凝血酶抑制劑：

( 1 )分子結構及代謝：阿加曲班是一種合成小分子藥物，分子量 527道爾頓，可與凝血酶催化位點可逆性結合[3]，抑制凝血酶催化的反應，包括血纖維蛋白的形成、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、PC的活化及血小板聚集。阿加曲班主要由肝臟代謝[20]，在高通量透析時很少清除，血液透析濾過影響不確定[9,20]。腎功能正常人群半衰期15~30 min，血液透析患者中半衰期為35min[21]。

( 2 )用法及監測：

①IHD：首劑250μg/kg 靜注，2.0μg·kg- 1·min- 1或6~15mg/h維持，結束前20~30min停用[3]；透析過程中維持APTT為基線2.0~2.5倍[3]。

②CRRT：首劑250 μg/kg 靜注，0.5~2.0 μg·kg-1 ·min- 1維持[6]；建議每2~4小時監測APTT一次，維持APTT為基線1.5~2.0 倍，穩定后可降至每12小時監測一次[4] 。

( 3 )并發癥：出血是阿加曲班主要并發癥，目前無拮抗劑，減少劑量或停藥可止血。

5. 甲磺酸萘莫司他：

( 1 )分子結構及代謝：甲磺酸萘莫司他是一種合成的短效絲氨酸蛋白酶抑制劑，主要抑制凝血酶、凝血因子Ⅶa、 Xa、Ⅻa、激肽釋放酶、血纖維蛋白溶酶、補體和血小板活化[22]。甲磺酸萘莫司他分子量為540道爾頓，主要代謝途徑為肝臟和血液[22]，半衰期8min，40%可被透析清除[3]。由于其代謝迅速且可被透析器部分清除，類似局部抗凝的作用減少了患者的出血風險。

( 2 )用法及監測：①IHD：甲磺酸萘莫司他20mg先用5%葡萄糖溶解，后加入 0.9% 氯化鈉注射液500ml中，預充體外循環和透析器。體外循環建立后，甲磺酸萘莫司他以20~50mg/h 動脈端持續輸注；維持ACT140~180s或APTT基線1.5~2.0倍[3]。 ② CRRT：甲磺酸萘莫司他以0.1~0.5mg·kg-1·h-1持續輸注，無首劑負荷[6]；維持ACT180~250s[22]或APTT基線2.0~2.5倍[6]。

( 3 )并發癥：①過敏；②消化道癥狀：如惡心、嘔吐等；③高鉀血癥；④低鈉血癥；⑤血小板減少。發生并發癥時，停藥癥狀較快消失。

(二)局部抗凝

1. RCA：

( 1 )作用機制：鈣離子是凝血級聯反應中的必需因子，枸櫞酸鹽通過可逆性螯合體外循環中的鈣離子達到抗凝效果。在體外循環動脈端輸注枸櫞酸鹽，使體外循環離子鈣水平維持在0.25~0.40mmol/L 即可有效局部抗凝，同時在靜脈端補充含鈣溶液如氯化鈣、葡萄糖酸鈣等或使用含鈣置換液來避免患者出現低鈣血癥。與全身性抗凝相比，RCA 減少出血風險，同時有效延長濾器壽命，減少補體和炎癥細胞激活[23]。

( 2 )用法及監測：臨床上常用的枸櫞酸鹽包括4% 枸櫞酸鈉或2.2% ACD-A，其鈉濃度分別為408mmol/L和224mmol/L，因此對應的置換液和透析液需降低堿基和鈉濃度來補償枸櫞酸的高堿和高鈉負荷。目前RCA的實施方法有：①經典試錯法，即開始經驗性地按照一定劑量予以枸櫞酸鹽及鈣劑，再通過頻繁監測患者體外循環及體內的離子鈣水平調整兩者的輸注速度。②公式法，即根據患者個體情況及透析處方，以患者血流量、實驗室指標等為基礎建立不同的輸注速度公式[24-26]。枸櫞酸鹽輸注速度(mmol/h)為患者血漿流量(L/h)的 4.5~5.0倍；以不同人群體內枸櫞酸代謝動力學和 RRT 溶質清除動力學為原理，按照患者透析處方、白蛋白、體重等指標計算RRT不同階段的補鈣劑量[26-27]。此法更適合存在肝損害、低白蛋白血癥、高鈣低鈣血癥、嚴重貧血等特殊情況的患者使用，個體化的治療方案也極大降低了監測頻率，減輕了醫護人員工作負荷和患者失血風險。

也有使用含鈣透析液/置換液的改良 RCA 報道[25,28-29]。使用含鈣透析/置換液方便快捷，具有簡化RCA實施過程、減少鈣劑用量、減輕醫護人員工作負擔、降低污染風險等優點，但仍存在低鈣血癥風險，需在外周或體外循環單獨補充鈣劑。由于使用含鈣透析液施行 RCA 時，體外循環濾器靜脈端和靜脈壺離子鈣水平大大高于0.25~0.40mmol/L的靶目標，存在著凝血的風險。為降低體外循環離子鈣水平而額外提高枸櫞酸鹽用量也增加了患者枸櫞酸蓄積、酸堿代謝失衡的風險[30-31] 。

RCA時，需監測離子鈣、鈉離子、pH、碳酸氫根，起始每1~2小時測定一次，穩定后6~8h復測一次；每24小時測定總鈣、乳酸、血鎂水平一次；RCA 并發癥風險較高的患者可縮短監測時間。濾器后管路中采血測定體外循環離子鈣，離子鈣維持在0.25~0.40mmol/L；取患者外周血或體外循環動脈端起始處采血代表體內離子鈣水平，維持于1.1~1.3mmol/L。

( 3 )并發癥：①代謝性堿中毒；②代謝性酸中毒；③低鈣或高鈣血癥；④低鎂血癥；⑤高鈉血癥。

2. 局部肝素抗凝：

局部肝素抗凝即在動脈端給予普通肝素，靜脈端魚精蛋白進行體外中和，魚精蛋白與普通肝素比例約為1mg：100U，使用4~15min后即開始檢測APTT，僅用于存在高出血風險的患者。局部肝素抗凝存在許多缺點，如肝素-魚精蛋白復合物被網狀內皮系統分解并釋放到體循環，易出現反跳性出血；兩者半衰期差異明顯，肝素和魚精蛋白的輸注比例非恒定且需經常調整；部分患者存在低血壓、炎癥介質激活等魚精蛋白帶來的不良反應；局部肝素化仍存在誘發HIT的風險。故目前不推薦選擇局部肝素法。

(三)無抗凝劑

如患者存在血小板明顯減少、凝血時間顯著延長、有出血傾向或已出現活動性出血但存在RCA使用禁忌時，可考慮無抗凝劑RRT。如無肝素使用禁忌，可使用含肝素4mg/dl的生理鹽水預充管路，保留20min后再予以生理鹽水500ml沖洗；存在肝素類藥物禁忌的患者僅使用生理鹽水沖洗。在整個透析過程中間隔30~60min使用生理鹽水100~200ml沖洗[32]，可選擇前稀釋同時避免過高超濾率導致的血液濃縮，從而減少凝血風險。危重癥RRT時常用抗凝劑的用法用量及監測方法總結于表5；常用抗凝劑的并發癥及處理總結于表6。

表5 危重癥腎臟替代治療時抗凝劑的用法用量及監測

表6 抗凝劑的并發癥及處理

五、特殊危重癥患者RRT的抗凝技術

臨床上可通過 PC、PS、抗磷脂抗體、狼瘡抗凝物甚至基因檢測等手段篩查處于高凝狀態的遺傳性或獲得性易栓癥患者，對存在高凝傾向的患者接受 RRT時可適當增加抗凝劑的劑量，并加強抗凝劑相關凝血指標的監測。理論上，長半衰期的抗凝劑(如類肝素)的抗凝效果可覆蓋RRT間期，但具體劑量有待進一步探索。低凝狀態的患者則需評估出血風險，按照第三部分抗凝劑的選擇原則使用合適的抗凝劑。

（一）腦卒中和腦外傷

腦外傷、腦出血的患者首選RCA，嘗試甲磺酸萘莫司他等半衰期短且易被透析清除的抗凝劑時需慎重，無抗凝劑抗凝僅用于其他抗凝方式不可及的患者。大面積腦梗后仍有繼發出血的風險，抗凝過程中需注意病情變化。CRRT對顱內壓的影響小于IHD，更適合此類患者。為避免患者出現血液低滲而加重腦水腫，可適當提高透析液鈉離子水平。

（二）心臟大手術

接受心臟手術的RRT患者常聯合使用體外膜肺氧合、心室輔助裝置等，需同時滿足上述治療的抗凝需求。RCA仍可實施，但因血流量較快，枸櫞酸鹽用量明顯高于單獨RRT，需密切監測以防枸櫞酸蓄積。

（三）肝衰竭

肝衰竭患者應評估出血風險，選擇小劑量肝素、小劑量低分子肝素、RCA 或甲磺酸萘莫司他等抗凝劑，但AT低下者慎用肝素和低分子肝素。使用RCA需注意枸櫞酸蓄積，不建議使用通過肝臟代謝的抗凝劑如阿加曲班。對于血小板顯著降低，APTT明顯延長且無法使用RCA的患者也可嘗試無抗凝劑RRT。

（四）COVID-19相關的急性呼吸窘迫綜合征

COVID-19患者凝血風險增加，組織因子、凝血酶增加，纖維蛋白沉積，臨床上常表現為D-二聚體升高的肺栓塞、彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、肺微血管血栓形成等嚴重并發癥。故在RRT時需要更大劑量的抗凝劑保證抗凝效果[33] 。

（五）重癥急性胰腺炎

重癥急性胰腺炎常因炎癥因子、消化酶外滲、高脂血癥等原因激活凝血級聯瀑布，引發患者高凝傾向，甚至出現門靜脈血栓和DIC，故RRT時不僅需要更強的抗凝力度，在 RRT間期繼續全身抗凝也可為患者帶來獲益。甲磺酸萘莫司他對蛋白酶的抑制作用尤其適用于急性胰腺炎患者。另外，急性胰腺炎患者常合并嚴重低鈣血癥，RCA時保證抗凝效果的前提下體內離子鈣的目標水平應盡可能達到正常范圍以糾正低鈣血癥。

（六）妊娠及產婦

孕婦在妊娠期血液處于高凝狀態，首先考慮普通肝素與低分子肝素等全身抗凝劑；而在DIC晚期發生繼發性纖溶亢進時，則優先選擇局部抗凝避免出血加重。臨床醫師必須結合患者的原發病、臨床表現、出凝血指標等作出合理的判斷，動態及時調整透析抗凝方案，為重建抗凝與凝血平衡創造時機。

六、未來需要研究的問題

當前危重癥 RRT 的抗凝技術還遠遠沒有達到理想的程度，今后值得關注并需要進行深入研究的問題包括但不限于如下：

① 雖然存在各種抗凝技術對體外循環壽命和患者出血影響的研究，但對患者存活率等硬終點影響的研究較少，尤其是設計良好的臨床試驗；

② 雖然當前國內外許多重要指南和共識均推薦在危重癥中使用 RCA，但其實施技術相對復雜，且不同單位方案各異，未來需要進一步標準化和簡化RCA技術，或者研發自動化RCA抗凝設備，使該技術得以推廣和普及；

③ 甲磺酸萘莫司他代謝快，在危重癥合并出血風險的患者具有優勢，需要進一步增加循證醫學的證據；

④ 類肝素半衰期長，尤其是在腎功能受損的人群，因此理論上適合那些需要在RRT間期進行抗凝治療的患者，需要進一步研究類肝素在上述人群的藥代動力學特點和給藥方案；

⑤ 新近研發的XI因子抑制劑可有效減少血栓風險，同時對止血影響較小，可能適合接受RRT腎衰竭患者，需要盡快開展XI因子抑制劑在血液凈化抗凝的臨床試驗。